從產(chǎn)品開發(fā)早期開始降低成本
　　
　　隨著新產(chǎn)品創(chuàng)新的減少和一大批藥物的即將到期，仿制藥市場日漸興起。早先開發(fā)出受保護藥物的企業(yè)，即創(chuàng)新藥品生產(chǎn)商，正日益面臨仿制藥生產(chǎn)企業(yè)的競爭。在許多國家降低醫(yī)療成本愿望的推動下，仿制藥將被幾乎所有主要市場接受是預料之中的。印度和中國由于擁有API成本優(yōu)勢和醫(yī)藥中間體的制造能力，在仿制藥和醫(yī)藥中間體市場尤其重要。仿制藥對剛剛到期或者即將到期產(chǎn)品的競爭已升級，降低成本是制造商zui先考慮的。
　　
　　生產(chǎn)工序的改造是提高營業(yè)毛利的一個主要因素。創(chuàng)新藥生產(chǎn)商可以通過追求新的生產(chǎn)工藝，以一個不同的，更有效的生產(chǎn)工藝來與仿制藥生產(chǎn)商競爭。傳統(tǒng)意義上講，生產(chǎn)成本的降低發(fā)生在臨床開發(fā)的后期階段，是因為創(chuàng)新藥生產(chǎn)商不愿意在產(chǎn)品推出之后就改變工藝。但迫于降低成本、監(jiān)管部門要求和仿制藥競爭的壓力，其結果是，創(chuàng)新藥生產(chǎn)商已越來越傾向于在產(chǎn)品開發(fā)的早期就要降低成本。
　　
　　通過投資于新技術，醫(yī)藥中間體和活性藥物成分（APIs）生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)能力和效率都可以得到提高。生物催化就是一項*的可以用來降低成本，提供一套可持續(xù)的工藝，并提高API質量的技術。
　　
　　生物催化應用
　　
　　生物催化是合成過程中以自然催化劑，如酶制劑，替代化學催化劑進行轉化的過程。這種變化可以啟用新的，更具可持續(xù)性的途徑來生產(chǎn)原料藥和中間體。酶在有機合成中一個的優(yōu)勢就是它具有顯著的選擇特性，這帶來了一些商業(yè)利益，包括:生產(chǎn)單一立體異構體的高選擇性，更少副作用，更少再加工或純化步驟，產(chǎn)品分離更簡單，減少污染，所有這些優(yōu)勢意味著更低的成本。生物催化已逐漸成為醫(yī)藥、生產(chǎn)和高分子合成領域發(fā)展的一個重要工具，并且能夠進行的吸引力的工業(yè)化生產(chǎn)。
　　
　　度洛西汀的轉變
　　
　　度洛西汀是一種血清素，去甲腎上腺素再攝取抑制劑。治療范圍廣泛，包括嚴重抑郁癥，一般性焦慮癥，疼痛性周圍神經(jīng)病變，以及骨關節(jié)炎和慢性下背痛相關的慢性肌肉骨骼疼痛的治療。這使得其生產(chǎn)商成為通過生物催化降低成本的理想對象。
　　
　　以此為例，本文將概述APIs和中間體的生產(chǎn)過程中采用生物催化酶的好處，并就如何通過改善的API質量，簡單的合成路徑，過程的可持續(xù)性和技術優(yōu)勢來實現(xiàn)節(jié)約成本和獲得更好的zui終產(chǎn)品進行說明。
　　
　　度洛西汀的化學合成
　　
　　度洛西汀是經(jīng)8或9步合成。外消旋3-（N，N-二甲基氨基）-1-（2-噻吩基）丙-1-醇的形成，需要兩個步驟。然后對外消旋混合物然后進行拆分，形成（S）-N，N-二甲基-N-[3-羥基-3（2-噻吩基）丙基]銨（S）-扁桃酸鹽。經(jīng)五個步驟轉化為（S）-鹽酸度洛西汀。這是傳統(tǒng)的制造方法，它有幾個缺點。例如，制造過程中需要多個化學步驟，增加了生產(chǎn)的總成本。還需要增加回收拆分劑和用鹽酸加熱（R）同分異構體來回收同分異構體的附加步驟。這不僅增加了過程步驟，還會形成雜質影響API和產(chǎn)品的質量。
　　
　　作為一個更大的挑戰(zhàn)，這個過程的zui終產(chǎn)率受限于大約10-12%乙酰噻吩初始物料的比例。導致如此高的產(chǎn)量損失的一個關鍵步驟是化學拆分3-（N，N-二甲基氨基）-1-（2-噻吩基）丙-1-醇及去除二甲氨基側鏈的一個或兩個甲基原子團。此法去除額外甲基基團，需要額外使用腐蝕性試劑處理（S）-3-（N，N-二甲基氨基）-1-（2-噻吩基）丙-1-醇，以及濃縮1-氟萘之前的堿性水解。
　　
　　重要的是，關鍵的拆分步驟形成一個低對映體過量，這意味著zui終產(chǎn)品純度達不到通常要求。藥物關鍵中間體的化學拆分還需要使用一半摩爾量昂貴的（S）的扁桃酸。
　　
　　為了設計一個更具成本效益的和可持續(xù)的生產(chǎn)工藝，不同的技術和方法都應被考慮，包括使用生物催化酶。
　　
　　降低生產(chǎn)成本
　　
　　通過使用這類酶法的各種渠道可以降低生產(chǎn)成本。生物催化提供了這樣一個機會，讓配方設計師和制造商能夠使用酶制劑有效地拆分現(xiàn)有外消旋混合物，創(chuàng)造新的手性中心或通過不對稱反應提供一個手性純化合物。這提高了單個立體異構體的生產(chǎn)，副作用小，產(chǎn)品分離更簡單，減少廢物。由于該技術的率，藥物生產(chǎn)中使用生物催化的總成本相當?shù)汀?br />　　
　　由于減少了原料的投入和消耗，通過生物催化法合成度洛西汀具有極大的成本效益。不再需要的原材料包括異丙基醇，L-扁桃酸，乙?；绶裕兹?，氯甲酸苯酯，二異丙基乙胺和2-甲氧基-2-甲基丙烷（甲基叔丁基醚）。因此，需要采購和添加到制劑中的成分數(shù)量減少多達10％~15％。生產(chǎn)步驟的減少還明顯降低了管理費用——設備成本，勞動力成本和能源損耗可節(jié)省高達15％。這個由9步精簡至5~6步的流水線型工藝，能夠在同一生產(chǎn)時間生產(chǎn)更多批次，擁有更高的生產(chǎn)能力，能夠節(jié)約成本。
　　
　　可持續(xù)的工藝
　　
　　如前所述，在生物催化中使用高選擇性的酶，能較少產(chǎn)品合成過程的步驟。這同樣也減少了生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢物和有毒化學殘余。生物催化酶本身可以由可再生資源獲得并在主要在水中操作，無需使用有機溶劑，從而可替換危險化學品?？偠灾麄€生產(chǎn)工藝變得更加可持續(xù)和環(huán)保。
　　
　　技術創(chuàng)新為提高產(chǎn)品純度
　　
　　除了節(jié)約成本，這種新方法還有更多的技術優(yōu)勢。酶法合成度洛西汀使用固定化酶能在儲存和運輸條件下有更強的穩(wěn)定性，并且酶制劑的使用簡單方便。重要的是，這些酶制劑能夠回收并多次重復使用，可降低使用的總成本，提率。如有需要，酶法的成路徑也可以被轉換成一個連續(xù)的填充柱/膜基工藝。
　　
　　這些技術的進步對zui終產(chǎn)品持續(xù)產(chǎn)生影響。應該注意的是，生物催化用較少的媒介開創(chuàng)更多的線性合成路徑。除了提高生產(chǎn)效率外，生物催化還能提高API的質量和生產(chǎn)醫(yī)藥中間體。
　　
　　采用生物催化方法能在生產(chǎn)API產(chǎn)品過程中合成更多的中間體，生產(chǎn)出更純的產(chǎn)品。此外，手性拆分本身非常干凈，所以手性雜質留存的風險將很小。該過程中較少使用溶劑，從而降低溶劑污染的機會。
　　
　　在API和中間體生產(chǎn)中，對在生產(chǎn)高品質產(chǎn)品的同時提高營業(yè)毛利的需求日益增加，并且制造商急于在產(chǎn)品生命周期里越來越早的階段就采用這些降低成本的措施。使用生物催化合成度洛西汀已表明，生物催化酶是對z藥物產(chǎn)品和其生產(chǎn)過程都十分有利的催化劑。它已經(jīng)表明，通過提供一個可替代的制造工序，整個生產(chǎn)過程變得更加簡單。這些酶制劑能夠為那些尋求更加可持續(xù)的，提高性能并降低成本生產(chǎn)的廠商提供一條*的途徑。通過實現(xiàn)這些目標，企業(yè)才能在這個競爭日益激烈的市場中與仿制藥或其他仿制藥生產(chǎn)商抗衡。